Роль печінки в детоксикації організму. Програми детоксикації.

Е.Г. Манжалій, В.В. Мінухін// Посібник для лікарів та студентів вищих навчальних закладів для впровадження в закладах охорони здоров᾽я (обласних, міських, районних), відділеннях стаціонарів терапевтичного, інфекційного, гастроентерологічного профілів та у навчальному процесі студентів вищих медичних закладів. / Київ, 2021р., 37с.

Основні цілі програм покращення і/або підтримки детоксикації:

зменшеннязагального токсичного навантаження і впливу токсикантів;
забезпечення повної збалансованої підтримки біотрансформації і реакцій кон’югації;
створення умов для здорового травлення і екскреції;
забезпечення оптимальних механізмів вироблення енергії під час програми детоксикації;
підтримка біотрансформації та детоксикації важких металів;
забезпечення донаторами метильних груп для формування шляхів метилювання;
сприяє посиленню видільних функцій нирок, легень, шкіри, підтримує імунну відповідь, антиоксидантний захист і адаптаційні механізми в організмі.

I варіант програми детоксикації передбачає застосування ОptiCleanse, Nrf2 Activator, Liver Protect.

ОptiCleanse — підтримує саме природні механізми детоксикації. Склад ОptiCleanse включає: альфа—ліпоєву кислоту (ЛК), D—глюкарову кислоту, глутатіон [21].

Альфа—ліпоєва кислота (ЛК) стала звичайним інгредієнтом у полівітамінних формулах, добавках проти старіння і навіть у кормах для свійських тварин. Користується попитом як терапія для запобігання діабетичній полінейропатії, вона видаляє вільні радикали, хелатує метали та відновлює рівні внутрішньоклітинного глутатіону, що знижуються з віком. Хоча ЛК давно рекламується як антиоксидант, також було доказано, що вона покращує перетворення глюкози та аскорбату, збільшує активність eNOS, активує фазу 2 детоксикації.

За допомогою фактору транскрипції Nrf2 знижує експресію MMP—9 та VCAM—1 за рахунок репресії НФ—каппа—Б. ЛК та її форма, зокрема дигідроліпоєва кислота, можуть використовуватись як окислювально—відновлювальна пара для зміни конформації білків шляхом утворення змішаних дисульфідів. Позитивні ефекти досягаються при низьких мікромолярних рівнях ЛК, що дозволяє припустити, що деякі з її терапевтичних можливостей виходять за межі суворого визначення антиоксиданту.

Поточні клінічні дослідження вивчаються на предмет того чи роблять ці корисні властивості ЛК відповідним засобом лікування діабету та профілактики судинних захворювань, гіпертонії і запалення [20].

D—глюкарова кислота (GA) — нетоксична природна сполука. Одним з її похідних є потужний інгібітор бета—глюкуроанідази D—глюкаро—1,4—лактон (1,4—GL). Метою дослідження було продемонстровано утворення 1,4—GL із солі D—глюкарату in vivo та визначено її метаболізму, поглинання окремими органами та виведення після перорального введення D—глюкарату у людини та самки щурів Sprague—Dawley. 1,4—GL збільшує детоксикацію канцерогенів та промоторів/прогресорів пухлин, інгібуючи бета—глюкуронідазу та запобігаючи гідролізу їх глюкуронідів.

Глутатіон відіграє вирішальну роль у захисті клітинних макромолекул від ендогенних та екзогенних активних форм кисню та азоту. Хоча він безпосередньо гасить деякі вільні радикали, можливо, більш важливим є те, що він безпосередньо бореться з причинами окисного стресу, такими як ртуть і СОЗ.

Він полегшує виведення з клітин Hg, виведення з організму СО₃ і Hg, та безпосередньо нейтралізує СО₃, багато окислювальних хімічних речовин. Глутатіон сприяє транспортуванню токсинів через плазматичні мембрани щонайменше 4 різними механізмами, найважливішим з яких є утворення S—кон’югатів глутатіону.

Глутатіон безпосередньо поглинає різноманітні окислювачі: супероксидний аніон, гідроксильний радикал, оксид азоту та радикали вуглецю. Глутатіон каталітично детоксикує: гідропероксиди, пероксинітрити та перекиси ліпідів. 11 Інший спосіб, яким глутатіон захищає клітини від окисників, — це переробка вітамінів С і Е [23].

Nrf2 Activator — це ексклюзивна формула, призначена для активації генетичного шляху Nrf2. Цей шлях регулює виробництво важливих молекул, які передають антиоксидантну активність, таких як глутатіон і супероксиддисмутазу (SOD). Регулює виробництво детоксикаційних ферментів, включаючи S—глутатіонтрансферазу і пригнічує сигнальні фактори, такі як NF—κB.

Хіміопрофілактичний агент сульфорафан ізотіоціанат, отриманий з овочів сімейства хрестоцвітих. Активація транскрипції фази 2 детоксикації, регульованої елементом антиоксидантної відповіді (ARE), та антиоксидантних генів за допомогою індукції фактора—2, пов’язаного з фактором транскрипції NF—E2 (Nrf2), вважається основним механізмом його хіміопрофілактичної дії. Клітинний рівень Nrf2 строго регулюється протеолізом за допомогою Cullin3 (Cul3)/Kelch—подібного ECH—асоційованого білка 1 (Keap1)—залежного поліубіквітінирування. Сульфорафан є електрофілом, який може реагувати з тіолами білка з утворенням тіоноацильних аддуктів і, як вважають, впливає на залишки Cys у Keap1 білку.

Крім того, сульфорафан може впливати на активність різних внутрішньоклітинних кіназ фосфорилування білків Nrf2, який диктує ядерно—цитоплазматичний транспорт Nrf2 або модулює стабільність білка Nrf2. Цей огляд призначений для короткого пояснення механізму регулювання експресії білка Nrf2 за допомогою лігази Cul3/Keap1 E3 і для можливої ролі посттрансляційних модифікацій клітинних білків Keap1 або Nrf2 за допомогою сульффану в регуляції ARE—залежної активації генів [25].

У механізмах регуляції та захисту клітин від токсичного впливу ксенобіотиків (хімічних речовин, металів, радіації) та ендогенних електрофільних, генотоксичних сполук велику роль відіграє фактор транскрипції Nrf2, який контролює експресію великого числа (приблизно 100) захисних генів. Активність Nrf2 залежить від ксенобіотиків та електрофільних сполук і пригнічується специфічним регресивним білком убіквітинлігази Сul2. Електрофільні сполуки модифікують чутливі тіолові групи Keap1, що в свою чергу пригнічує здатність цього білка інгібувати Nrf2.

Сигнальна система Keap1/Nrf2 також бере участь у негативній регуляції транскрипційної активності NF—кВ і пригнічує залежну від цитокінів індукцію прозапальних генів. Природні активатори сигнальної системи Keap1/Nrf2 можуть бути застосовані для профілактики і лікування багатьох захворювань людини. Найбільш відомими природними активаторами системи Keap1/Nrf2 є куркумін, кверцетин, ресвератрол, сульфорафан. Найбільш ефективними є активатори Keap1/Nrf2 — тритерпеноїди — похідні олеанолієвої кислоти [26].

Усвідомлення того, що нехарчові молекули харчового походження можуть модулювати експресію генів та впливати на внутрішньоклітинні молекулярні механізми, призвело до появи таких областей, як нутрігеноміка та нутрігенетика.

Отриманий з брокколі сульфорафан є фітохімічною речовиною з пероральними дозами, здатними сприятливо модифікувати гени, пов’язані з хіміопрофілактикою. Порівняно з фітохімічними добавками, що широко застосовуються, такими як куркумін, силімарин і ресвератрол, сульфорафан більш ефективно активує Nrf2, щоб викликати експресію батареї цитопротекторних генів. Завдяки своїй ліпофільній природі та низькій молекулярній вазі сульфорафан демонструє значно вищу біодоступність, ніж дієтичні добавки на основі поліфенолів, які також активують Nrf2.

Активація Nrf2 індукує цитопротекторні гени, такі як ті, які відіграють ключову роль у клітинних захисних механізмах, включаючи окислювально—відновний статус та детоксикацію. І його висока біодоступність і значна індукційна здатність Nrf2 сприяють терапевтичному потенціалу добавок, що виробляють сульфорафан [27].

Куркумін, жовтий пігмент Curcuma longa, є основним компонентом куркуми і зазвичай використовується, як приправа і харчовий барвник. Виявляє протизапальні, протипухлинні та антиоксидантні властивості. Харчова добавка куркуміну (2%, w/v) при використання на самцях мишей ddY протягом 30 днів значно збільшила активність глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глюкозо—6—фосфатдегідрогенази та каталази до 189%, 179%, 189% і 3 і 18 134%, 167% і 115% у нирках відповідно порівняно з відповідним контролем, який отримував нормальну дієту (P<0,05—0,001).

Паралельно з цими змінами, годування мишей куркуміном також призвело до значного посилення активності ферментів, які метаболізують фазу 2, а саме. глутатіон—S—трансфераза та хіноредуктаза в 1,7 та 1,8 рази в печінці та в 1,1 та 1,3 рази в нирках, відповідно, порівняно з відповідним контролем, який отримував нормальну дієту (P<0,05—0 ,01).

Загалом підвищення активності антиоксидантних і метаболізуючих ферментів фази 2 було більш виражене в печінці порівняно з нирками. Індукція куркуміном таких детоксифікуючих ферментів передбачає потенційну цінність цієї сполуки як захисний агент проти хімічного канцерогенезу та інших форм електрофільної токсичності. Значення цих результатів може бути пов’язане з хіміопрофілактичною дією куркуміну проти раку в різних органах—мішенях [28].

Множинні переваги птеростильбену в лікуванні та профілактиці захворювань людини пояснюються його антиоксидантними, протизапальними та антиканцерогенними властивостями, що ведуть до поліпшення функції нормальних клітин та інгібування злоякісних клітин [29, 30].

Лікування екстрактом чорниці на аналогічних моделях захворювань дало паралельні результати, можливо, через антиоксидантну активність та основні механізми птеростильбену. Докази, представлені в цьому огляді, показують, що птеростильбен знижує окисний стрес (OS) та виробництво активних форм кисню (ROS), таких як перекис водню (H₂O₂) та супероксид—аніон (O₂^—), які беруть участь в ініціації та патогенезі деяких процесів [31].

Крім того, різні клітинні лінії, оброблені птеростильбеном, показали підвищену експресію антиоксидантів каталази, загального глутатіону (GSH), глутатіонпероксидази (GPx), глутатіонредуктази (GR) та супероксиддисмутази (SOD) [32].

Чай, сушене листя видів Camellia sinensis сімейства theaceae, є популярним напоєм, щорічне виробництво якого становить три мільярди кілограмів у всьому світі [33].

Зелений чай — це неокислений і неферментований продукт, який одержують шляхом сушіння свіжого листя (обсмажування) при високих температурах для інактивації окисних ферментів. Зелений чай містить кілька поліфенолів чаю, в першу чергу катехіни зеленого чаю (GTC), на частку яких припадає 30—40% твердих речовин, що екстрагуються, висушеного листя зеленого чаю.

Катехіни чаю включають епігалокатехінгаллат (EGCG), епікатехінгаллат (ЕCG), епікатехін (EC) та епігаллокатехін (EGC) [23], серед яких EGCG є найбільш поширеним, біологічно активним і найбільш вивченим. Відомо, що GTC збільшують кількість антиоксидантних ферментів у крові та діють як антиоксиданти для видалення ROS, таких як супероксид, перекис водню (H₂O₂) та гідроксильні радикали [34, 35].

В останні десятиліття GTC продемонстрували здатність пригнічувати вільні радикали, що генеруються окислювальними токсикантами навколишнього середовища [36] і, отже, зменшити опосередковане токсикантом цитологічне ушкодження, опосередковане мутацією ушкодження ДНК, рак та апоптоз.

Liver Protect (N—ацетил—L—цистеїн, як ключовий компонент глутатіону, альфа—ліпоєва кислота, силімарин, селен).

NAC є відновником, сильнішим, ніж цистеїн і GSH, демонструючи більш негативний окислювально—відновний потенціал у 63 і 106 мВ порівняно з напівмікрокомбінованим електродом Orion 9103BN, ніж окислювально—відновна пара GSH/GSSG і Cys/Cys—Cys, відповідно [37].

Що стосується прямої елімінації активних форм кисню та азоту (RONS) [38], NAC швидко реагує з радикалами, які сильно окиснюються, при pH 7 і кімнатній температурі, наприклад HO· (1,36×10¹⁰ M ⁻¹·s−1), діоксид азоту (NO₂·) (≈1,0×10⁷ M ⁻¹ ·s −1 ) і карбонатний радикал (CO₃⁻ ) (≈1,0×107 М⁻¹·с −1) [36].

Таким чином, NAC діє при детоксикації АФК, що виробляється лейкоцитами [40], і здатний хелатувати перехідні метали, такі як Cu₂⁺, Fe₃⁺, і важкі метали, такі як Cd₂⁺, Hg₂⁺ і Pb₂⁺[41], насамперед через свій тіоловий бічний ланцюг утворювати комплекси, які легко виводяться з організму, видаляючись із внутрішньо— та позаклітинного середовища [39].

При фізіологічному рН NAC може хелатувати Hg₂⁺ і, таким чином, діяти як антидот проти отруєння HgCl₂ [42].

Хоча NAC має здатність безпосередньо поглинати вільні радикали, постійна швидкість реакції з АФК є меншою, ніж щодо антиоксидантних ферментів, таких як SOD, CAT і GPx [43]. Таким чином, пряма елімінація радикалів не настільки важлива, як її антиоксидантна активність.

NAC, що вживається перорально, всмоктується в шлунку і кишечнику і доставляється в печінку через ворітну вену. У печінці NAC швидко інтегрує пептиди для утворення білків і різноманітних метаболітів [37].

У плазмі NAC може бути присутнім як у відновленому, так і в різних окислених формах. Він може окислюватися до дисульфіду, N,N—діацетилцистину, і він може реагувати з іншими низькомолекулярними тіолами, такими як Cys і GSH, утворюючи змішані дисульфіди. Крім того, NAC може зазнавати окислювально—відновних реакцій з тіоловими групами білків плазми і окислюватися [38].

NAC майже повністю всмоктується, при пероральному введенні щурам лише 3% радіоактивності 35 S—NAC виділяється з калом, що вказує на те, що всмоктування NAC та його метаболітів майже повне. Дослідження метаболізму з 35 S—NAC на щурах показало, що Cys і Cys—Cys були основними метаболітами в печінці, а неорганічний сульфат був основним продуктом виведення з сечею. Від 13% до 38% пероральної дози радіоактивного NAC виявляється в сечі через 24 години. Крім того, невелика кількість таурину і сульфати також виявляються в сечі [44].

NAC захищає астроцити від втрати клітин, опосередкованої інгібітором протеасоми. Первинні кортикальні астроцити обробляли носієм (диметилсульфоксидом) або діапазоном концентрацій MG132 у присутності 3 мМ NAC або носія (еквівалент за об’ємом H₂O). Життєздатність визначали через 48 годин шляхом сліпого підрахунку ядер Hoechst+ [45].

Швидке введення NAC є стандартом лікування для запобігання ураження печінки при передозуванні APAP. Введений NAC перетворюється шляхом метаболізму першого проходження в цистеїн, який необхідний для поповнення внутрішньоклітинного трипептиду, що містить цистеїн (l— γ—глутаміл— l— цистеїніл—гліцин), широко відомого як GSH. GSH виснажується під час детоксикації надмірної кількості APAP. Якщо він не поповнюється швидко, виникає серйозне ураження печінки [46].

IІ варіант програми детоксикації передбачає застосування XenoProtX.

XenoProtX — це комплексна формула, яка забезпечує збереження 1 і 2 фаз детоксикації печінки від токсичних речовин з навколишнього середовища, ендокринних порушень, метаболітів естрогену, ксеноестрогенів.

Додатково підтримує антиоксидантну активність протягом всього процесу детоксикації. Мікроелементи, фітонутрієнти і активовані кофактори забезпечують додаткову підтримку для виробництва енергії, захисту клітин і функції печінки під час важливих процесів біотрансформації метаболізму (5—метилтетрагидрофолієву кислоту, селен (у виді метилселеноцистеїну, поліфенолів та катехинів зеленого чаю). До складу входять: альфа—ліпоєва кислота, N—ацетил—L—цистеїн, кверцетин, екстракт куркуми, транс — ресвератрол, транс — птеростильбен та глюкорафанін.

Кверцетин пригнічує індуковану ЛПС продукцію окислювача та експресію молекули адгезії, індукуючи активацію Nrf2 та експресію антиоксидантного ферменту, яка частково опосередковується р38; а інгібуючий ефект кверцетину на експресію молекули адгезії зумовлений не пригніченням активації NF—κB, а натомість завдяки антиоксидантно—незалежним ефектам NO^—₁ [47].

Ресвератрол може викликати протизапальні властивості, пригнічуючи виробництво ROS та оксиду азоту (NO). Окислювальний стрес, спричинений накопиченням АФК, відіграє роль у розвитку запалення при широкому спектрі захворювань, таких як хронічне запалення та рак .

Було виявлено, що ресвератрол здатний сильно пригнічувати генерацію NO активованих макрофагах, а також сильно знижувати кількість цитозольно—індуцибельного білка синтази оксиду азоту (iNOS) та стабільні рівні мРНК. Добавка ресвератролу з їжею також може ефективно усувати вільні радикали, посилювати активність SOD, CAT та GPX. Показали, що цитопротекторний ефект ресвератролу обумовлений переважно зменшенням мітохондріальних АФК.

Нещодавнє дослідження, здійснене Kortam et all показали, що ресвератрол збільшує антиоксидантну та протизапальну активність печінки щодо хронічної непередбачуваної депресії, спричиненої помірним стресом, на тваринній моделі, що пояснюється нормалізацією загальної антиоксидантної здатності, глутатіону, малонового діальдегіду (MB), NDA, мієлопероксидаза.

Крім того, ресвератрол пригнічував експресію мРНК iNOS та експресію білка в LPS—стимульованих клітинах кишечника дозозалежним чином, що призводило до зниження продукції NO. Так само ресвератрол залежно від дози інгібував експресію iNOS та IL—6 в оброблених LPS клітинах RAW264.7, отже, пригнічував продукцію NO та секрецію IL—6 [48].

Практичні рекомендації

ОptiCleanse — підтримує саме природні механізми детоксикації. Спосіб застосування: 2 мірні ложки розвести в 300 мл води 1 раз в день протягом 1 місяця. Склад ОptiCleanse: альфа—ліпоєва кислота (ЛК), D—глюкарова кислота, глутатіон.

Nrf2 Activator — це ексклюзивна формула, призначена для активації генетичного шляху Nrf2. Приймати по одній капсули в день 1 місяць [24].

Liver Protect (N—ацетил—L—цистеїн, як ключовий компонент глутатіону, альфа—ліпоєва кислота, силімарин, селен). Приймати по 1 капсулі 2 рази на день.

Зменшення токсичних впливів – це тільки частина успішної стратегії з профілактики та попередження розвитку порушень, пов’язаних з порушенням метаболізму гормонів, ще й здоров’я та краси впродовж усього життя.